药物颗粒：苄星青霉素颗粒大，难溶于水，溶于水后呈白色乳液状，肌内注射时易造成针头堵塞。为防止针头堵塞，临床常用粗针头、大剂量溶媒及注射时快速推注的方法进行注射，因此患者疼痛感强烈、注射部位疼痛持续时间长、硬结发生率高。现在通过调整注射操作、更换含有利多卡因的溶剂、改良肌内注射方法，改善了患者的舒适度。
温度：气温低时，青霉素水溶性变差；寒冷刺激则会引起局部肌肉收缩，增加肌内注射阻力及局部药物浓度，影响推注速度，从而增加针头阻塞几率及疼痛程度。肌内注射前，通过恒温箱临时加热药液再注射，有助于缓解疼痛。
