《梦幻西游2》共有15个门派,人、魔、仙各有5个。每个角色只能按种族加入其中一个门派,部分门派收徒有性别要求。
其中,12个门派循环相克,每个门派都有对应另一个门派的必杀技能,按相互的克制排序为大唐官府、龙宫、盘丝洞、方寸山、魔王寨、化生寺、普陀山、女儿村、五庄观、狮驼岭、天宫、阴曹地府、大唐官府。
凌波城、神木林、无底洞是新增加的门派,3个门派循环相克,每个门派都有对应另一个门派的必杀技能,按相互的克制排序为凌波城、无底洞、神木林、凌波城。